Au milieu du XIX e siècle, les chimistes recherchant le prin-cipe actif de la plante Cannabis sativa explorèrent, par analogie avec d'autres phytocomposés psychoactifs identifiés (morphine et cocaïne), la piste d'un alcaloïde. Celle-ci égara les recherches pendant plus de 100ans, puisqu'il faut attendre 1964 et les travaux du groupe de Raphael Mechoulam pour obtenir la purification et l'identification du prin-cipe actif du cannabis: le ∆ 9-tétrahydrocan-nabinol (∆ 9-THC), qui s'avéra finalement être un terpénoïde (Figure 1). La chimie des canna-binoïdes (CB) connut un fulgurant essor tandis que, paradoxalement, leurs mécanismes d'ac-tions moléculaires demeuraient flous. En effet, le ∆ 9-THC était supposé appartenir au groupe des lipides bioactifs, et donc avoir des mécanismes d'action comparables à ceux des anesthésiques et solvants, c'est-à-dire indépendants d'une liaison à un récepteur. Or, la stéréospécificité de l'ac-tion du ∆ 9 (-)-THC fut mise en évidence, favorisant l'hy-pothèse de l'existence d'un récepteur pouvant lier ces molécules psychoactives. En 1990, le premier récepteur des CB (CB1) fut cloné dans le système nerveux central (SNC) [1], ouvrant la voie à la recherche d'un système endocannabinoïde (endoCB). En effet, s'il existait un récepteur d'un composé exogène d'origine végétale (∆ 9-THC), une ou des molécules endogènes agonistes de ce récepteur existaient probablement (de manière similaire > Le système dit «endocannabinoïde» pourrait tout à fait être dénommé autrement, tant il apparaît plus large et plus complexe que celui finalement relativement restreint des cannabi-noïdes exogènes. Jusqu'à ce jour, les études sur les cannabinoïdes, puis sur les endocannabi-noïdes, vont de rebondissements en remise en cause de concepts établis. Ainsi, on attendait un alcaloïde comme principe actif du cannabis, pour finalement identifier un terpénoïde (∆ 9-tétrahy-drocannabinol). Étant donné sa nature chimique, ce dernier devait théoriquement agir de manière indépendante de tout récepteur; or, deux récep-teurs ont déjà été clonés (CB1 et CB2) et l'exis-tence d'autres récepteurs est très probable. La recherche des ligands endogènes a réservé une surprise de taille aux scientifiques: ce sont des composés lipidiques (cinq ont été identifiés à ce jour); à peine deux d'entre eux avaient-ils été classés comme des neurotransmetteurs à part entière que leur capacité d'agir comme des mes-sagers neuronaux rétrogrades a été mise en évi-dence. Enfin, les endocannabinoïdes activent des récepteurs, tels que les vanilloïdes, appartenant à d'autres familles, et peuvent donc moduler de manière extrêmement fine de multiples voies de transduction du signal et de l'information, éten-dant des perspectives thérapeutiques déjà très prometteuses. <