Incorporation de fonction de coéts pour l'optimisation de protocoles dans les modéles non linéaires é effets mixtes : application é la pharmacocinétique de la zidovudine et de son métabolite actif

Résumé : Des études pharmacocinétiques sont souvent réalisées dans le développement et lors de l'utilisation clinique des médicaments. Les essais réalisés chez les patients requièrent souvent l'utilisation des modèles non linéaires à effets mixtes. Ces modèles peuvent être plus complexes lorsqu'ils décrivent des observations provenant de différentes réponses biologiques telle que la pharmacocinétique d'une molécule et de son métabolite. On parle alors de modèles à réponses multiples. Cependant, en amont de l'étape d'estimation, la détermination du protocole pour le recueil des données est une tache importante et complexe. La théorie pour l'évaluation et l'optimisation de tels protocoles est basée sur la matrice d'information de Fisher et a été récemment étendue aux modèles à réponses multiples. L'algorithme de Fedorov-Wynn est un outil approprié particulièrement dans le cadre de l'optimisation de protocoles statistiques. Usuellement, l'optimisation de protocoles est réalisée pour un nombre total de prélèvements et ne permet pas de prendre en considération la pénibilité des temps ou des types de prélèvements dans la composition du protocole. Nous avons ainsi introduit des fonctions de coûts dans une extension de l'algorithme de Fedorov-Wynn permettant l'optimisation de protocoles pour plusieurs réponses et pour un coût total fixé. Nous avons appliqué ce développement au premier modèle pharmacocinétique conjoint de la zidovudine et de son métabolite actif intracellulaire, couteux à mesurer. Ce travail permet de montrer que l'algorithme de Fedorov-Wynn couplé aux fonctions de coûts est un outil puissant pour déterminer des protocoles optimaux en fonctions de différentes contraintes cliniques.