Characterizing the Morphology of Protein Binding Patches
Résumé
Understanding the specificity of protein interactions is a central question in structural biology, whence the importance of models for protein binding patches---a patch refers to the collection of atoms of a given partner accounting for the interaction. To improve our understanding of the relationship between the structure of binding patches and the biological function of protein complexes, we present a binding patch model decoupling the topological and geometric properties. While the geometry is classically encoded by the 3D positions of the atoms, the topology is recorded in a graph encoding the relative position of concentric shells partitioning the interface atoms. The topological - geometric duality provides the basis of a generic dynamic programming based algorithm to compare patches, which is instantiated to respectively favor topological or geometric comparisons. On the biological side, using a dataset of 92 co-crystallized structures organized in biological sub-families, we exploit our encoding and the two comparison algorithms in two directions. First, we show that Nature enjoyed the topological and geometric degrees of freedom independently while retaining a finite set of qualitatively distinct topological signatures, and show that topological similarity is a less stringent notion that the ubiquitously used geometric similarity. Second, we analyze the topological and geometric coherence of binding patches within sub-families and across the whole database, and show that complexes related to the same biological function can encompass geometrically distinct shapes. Previous work on binding patches focused on the investigation of correlations between structural parameters and biochemical properties on the one hand, and on structural comparison algorithms on the other hand. We believe that the abstraction coded by the topological - geometric paves the way to new classifications, in particular in the context of flexible docking.
Comprendre la spécificité des interactions protéiques est une question centrale en biologie structurale, d'où l'importance de modèles pour les patchs de liaisons protéiques - un patch étant l'ensemble des atomes d'un partenaire donné qui participent à l'interaction. Pour améliorer notre compréhension de la relation entre les structures des patchs de liaisons protéiques et les fonctions biologiques des complexes, nous présentons un modèle de patchs qui découple les propriétés topologiques et géométriques. Tandis que la géométrie est encodée de manière classique par les coordonnées 3D des atomes, la topologie est enregistrée dans un graphe encodant les positions relatives de couches concentriques qui partitionnent les atomes de l'interface. La dualité entre la topologie et la géométrie est la base d'un algorithme de comparaison de patchs, reposant sur une programmation dynamique générique qui est instanciée pour favoriser soit une comparaison topologique, soit une comparaison géométrique. Du point de vue biologique, en utilisant une base de donnée de 92 structures de complexe co-cristalisés organisés en sous-familles biologiques, nous exploitons notre encodage et nos algorithmes de comparaisons dans deux directions. Premièrement, nous montrons que la nature utilise les degrés de libertés topologiques et géométriques indépendamment, tout en ne conservant qu'un ensemble fini de signatures topologiques qualitativement distinctes, et nous montrons que la similarité topologique est une notion moins stricte que la similarité géométrique habituellement utilisée. Deuxièmement, nous analysons la cohérence topologique et géométrique des patchs de liaisons à l'intérieur des sous-familles et sur la base de donnée complète, et nous montrons que les complexes impliqués dans les mêmes fonctions biologiques possèdent des formes géométriquement distinctes. Les travaux précédents sur les patchs de liaisons protéiques se concentraient d'une part sur la recherche de corrélations entre des paramètres structuraux et des propriétés biochimiques, et d'autre part sur des algorithmes de comparaisons structurales. Nous croyons que l'abstraction codée par la topologie et la géométrie ouvre la voie vers de nouvelles classifications, en particulier dans le contexte de l'amarrage (docking) flexible.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)