Structural studies of new therapeutic targets of HCMV revealed by benzimidazoles derivatives ribonucleoside.
Études structurales de nouvelles cibles thérapeutiques du CMVH révélées par les dérivés benzimidazolés ribonucléosides.
Résumé
The Human Cytomegalovirus is a virus affecting all populations regardless of their socio-professional environment. Harmless in healthy subjects, the damage caused by the virus in the host proved disastrous when it becomes immunocompromised. Thus, people with HIV, people who have undergone organ transplants or infants are particularly susceptible to HCMV. The first inhibitors formulated for the viral polymerase have been ineffective due to the observation of multiple resistance mutations. A new class of molecule, benzimidazoles ribonucleoside derivatives, for stages of maturation and encapsidation, has emerged for the terminase complex proteins, pUL89 and pUL56, and the phosphotransferase pUL97 and its accessory protein, pUL27. Through the use of nuclear magnetic resonance, UV / Visible spectroscopy and circular dichroism, and homology modelling, we collected structural information on target of derivatives ribobenzimidazoles. We have proposed hypotheses about the mode of action of these molecules. Moreover, the discovery of a domain capable of interacting with the viral double-stranded DNA of HCMV has been described.
Le Cytomégalovirus Humain est un virus touchant toutes les populations quelque soit leur milieu socioprofessionnel. Inoffensif chez des sujets sains, les dégâts causés par le virus chez l’hôte se révèlent désastreux dès que celui-ci devient immunodéprimé. Ainsi, les porteurs de VIH, les personnes ayant subi une greffe d’organe ou les nourrissons sont particulièrement exposés à CMVH. Les premiers inhibiteurs formulés visant la polymérase virale se sont avérés inefficaces suite à l’observation de multiples mutations de résistance. Une nouvelle classe de molécule, les dérivés benzimidazolés ribonucléosides, visant les étapes de maturation et d’encapsidation, a donc émergé visant les protéines du complexe terminase, pUL89 et pUL56, et la phosphotransférase pUL97 ainsi que sa protéine accessoire, pUL27.
Grâce à l’utilisation de la résonance magnétique nucléaire, des spectroscopies UV/Visible et de dichroïsme circulaire, et de la modélisation par homologie, nous avons collecté des informations structurales relatives aux cibles des dérivés ribobenzimidazolés. Nous avons pu proposer des hypothèses sur le mode d’action de ces molécules. Par ailleurs, la découverte d’un domaine capable d’interagir avec l’ADN viral double brin de CMVH a été décrite.