Inverse problems and data assimilation methods applied to protein polymerisation

Résumé : Cette thèse a pour objectif la mise en place d’une stratégie mathématique pour l’étude du processus physique de l’agrégation des protéines. L’étude de ce processus largement in- connu est particulièrement importante puisqu’il a été identifiée comme un élément clé d’une vaste gamme de maladies incurables, appelées maladies amyloïdes. Les maladies à prions appartiennent à cette classe et sont causées par l’agrégation d’une configuration mal pliée de la protéine prion. Notre travail contribue à la recherche sur les maladies à prions, en se concentrant sur deux types d’agrégats : les oligomères et les fibres. Les oligomères suspectés d’être les agrégats les plus toxiques sont étudiés dans la première partie de cette thèse. Nous fondons notre travail sur l’analyse de deux types de données expérimentales. D’une part, nous considérons les données de dispersion statique de la lumière (SLS), qui peuvent être interprétées biologiquement comme la mesure de la taille moyenne des oligomères et mathématiquement comme le deuxième moment de la concentration des agrégats. D’autre part, nous considérons les données de distribution de taille d’oligomère collectées à plusieurs instants en utilisant la Chromatographie d’Exclusion de Taille (SEC). Notre étude conduit à la conclusion importante selon laquelle au moins deux types différents d’oligomères sont présents. De plus, nous proposons une description de l’interaction entre ces oligomères en proposant pour la première fois un modèle à deux espèces. Notre modèle est composé d’un ensemble d’ODE avec les taux cinétiques comme paramètres. La description qualitative fournie par ce modèle a été couplée à l’information contenue dans les données expérimentales de SLS dans le cadre de l’assimilation de données. Au moyen de la méthode du filtre de Kalman étendue, nous résolvons un problème inverse non linéaire, estimant ainsi les coefficients cinétiques associés aux données expérimentales. Pour valider ce modèle, nous avons comparé notre estimation aux données expérimentales de SEC, en observant un très bon accord entre les deux. Notre caractérisation des espèces d’oligomères peut conduire à de nouvelles stratégies pour conce- voir un premier traitement ciblé pour les maladies à prions. La méthodologie appliquée à l’étude des oligomères peut être considérée comme une première étape dans l’analyse des fibres. En raison des propriétés physiques de ces agrégats, des expériences moins nombreuses et moins précises peuvent être effectuées, et une approche mathématique peut donc appor- ter une contribution précieuse à leur étude. Notre contribution est de proposer une stratégie générale pour estimer l’état initial d’un système de fibres. Inspiré par la théorie de Lifshitz-Slyozov, nous décrivons ce système par une équation de transport couplée à une équation intégrale. L’estimation est faite en utilisant quelques observations empiriques sur le système. Nous considérons le cas général d’observation d’un moment d’ordre n. Il est en effet possible de mesurer le moment d’ordre 1 par fluorescence de thioflavine T ou le moment d’ordre 2 par SLS. Nous proposons une solution théorique et numérique du problème d’estimation de la condition initiale dans le cas linéaire d’un système de dépolymérisation. En particulier, pour des taux de dépolymérisation constants, nous proposons une stratégie de régularisation par noyau, qui fournit une première caractérisation de l’estimation. Dans le cas de taux de dépolymérisation variables, nous proposons la méthode d’assimilation variationnelle 4d-Var et la méthode d’assimilation de données séquentielle du filtrage de Kalman. Ces deux méthodes sont plus générales et peuvent être facilement adaptée pour traiter différents problèmes. Ce problème inverse est particulièrement intéressant puisqu’il peut également être appliqué dans d’autres domaines tels que le cycle cellulaire ou la formation de poussière.
Type de document :
Thèse
Optimization and Control [math.OC]. Université Paris 7 - Diderot, 2017. English
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Contributeur : Aurora Armiento <>
Soumis le : jeudi 26 janvier 2017 - 17:21:38
Dernière modification le : jeudi 10 mai 2018 - 02:03:33
Document(s) archivé(s) le : jeudi 27 avril 2017 - 14:35:40

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Aurora Armiento. Inverse problems and data assimilation methods applied to protein polymerisation. Optimization and Control [math.OC]. Université Paris 7 - Diderot, 2017. English. 〈tel-01447286〉

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