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Theses

Mechanosignaling through Caveolae : A New Role for the Control of JAK-STAT Signaling

Résumé : Les cavéoles sont des invaginations en forme de coupelle à la membrane plasmique. Ces organelles multifonctionnelles jouent entre autres, un rôle clé dans la mécano-protection et la signalisation cellulaire. En effet, les cavéoles ont la faculté de s’aplanir en réponse à l’augmentation de la tension membranaire, afin de protéger la cellule des contraintes mécaniques. Les cavéoles jouant un rôle clé dans la signalisation cellulaire, nous avions émis l’hypothèse que le cycle mécano-dépendent de désassemblage/réassemblage des cavéoles constitue un interrupteur mécanique de certaines voies de signalisation. Ce projet consiste à élucider le mécanisme moléculaire responsable du contrôle de la voie de signalisation JAK-STAT par la mécanique des cavéoles. Dans ces travaux, nous avons pu démontré que la cavéoline-1 (Cav1), un constitutant essentiel des cavéoles est libérée et devient hautement mobile au niveau de la membrane plasmique. Considérant les propriétés de signalisation de Cav1, Nous avons testé l’effet du désassemblage des cavéoles sur la signalisation cellulaire. Un criblage à haut débit, nous a permis identifié la voie de signalisation JAK- STAT stimulée par l’IFN-α comme voie modèle pour cette étude. En effet, la transduction du signal JAK-STAT induit par l’IFN-α est modulée par la mécanique des cavéoles. Afin de disséquer le mécanisme moléculaire responsable du contrôle de la signalisation JAK-STAT par la mécanique des cavéoles, nous avons déterminé le rôle de Cav1 dans ce contrôle. Nous avons observé que Cav1 est un régulateur négatif de la phosphorylation de STAT3 dépendante de la kinase JAK1. De plus, nous avons démontré que Cav1 interagit avec JAK1 en fonction de la tension membranaire. Nous avons également démontré que cette interaction Cav1-JAK1 fait intervenir le « scaffolding domain » de Cav1 (CSD), et que celui-ci est responsable de l’abolition de l’activité kinase de JAK1. Par conséquent, l’interaction de Cav1 avec JAK1 empêche l’activation de STAT3 par la kinase JAK1. Ces résultats démontrent que les cavéoles sont des organelles de mécano-signalisation, qui, lors d’un stress mécanique, libèrent de la Cav1 non cavéolaire capable d’inactiver la kinase JAK1, empêchant ainsi, la transduction du signal JAK-STAT.
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Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Sunday, October 20, 2019 - 1:02:33 AM
Last modification on : Wednesday, June 10, 2020 - 7:22:06 PM
Document(s) archivé(s) le : Tuesday, January 21, 2020 - 12:37:11 PM

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Nicolas Tardif. Mechanosignaling through Caveolae : A New Role for the Control of JAK-STAT Signaling. Biochemistry, Molecular Biology. Université Paris-Saclay, 2018. English. ⟨NNT : 2018SACLS337⟩. ⟨tel-02320973⟩

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