Deciphering the role of VPS13B in the central nervous system
Identifier le rôle de VPS13B dans le système nerveux central
Résumé
The vacuolar protein sorting-associated protein 13B (VPS13B) is a large and highly conserved protein. Disruption of VPS13B causes the autosomal recessive Cohen syndrome, a rare disorder characterized by microcephaly and intellectual disability among other features, including developmental delay, hypotonia, and friendly personality. However, the underlying mechanisms by which VPS13B disruption leads to brain dysfunction remain unexplained.To gain insights into the neuropathogenesis of Cohen syndrome, we systematically characterized brain changes in Vps13b-mutant mice and compared murine findings to 235 previously published and 17 unpublished patients diagnosed with VPS13B-related Cohen syndrome.We showed that Vps13b is differentially expressed across brain regions with the highest expression in the cerebellum, the cortical layer VI and the dentate gyrus, and has a role in neuronal differentiation. Half of the homozygous mutant mice for Vps13b die during the first week of life, while the remaining half have a normal lifespan and display the core phenotypes of the human disease, including microcephaly, growth delay, hypotonia, altered memory, and enhanced sociability. The neurocranium of Vps13b-mutant mice is smaller by 7% and exhibits shape changes, while the whole brain tissue presents a greater reduction in size by 28%. Systematic 2D and 3D brain histo-morphological analyses in many structures across multiple time points revealed a mosaic scenario of structural changes throughout the brain starting after birth. The cerebellum, the dentate gyrus, and the thalamus are the brain regions that display most prominent reduction in size, while the motor cortex is specifically thinner in layer VI, and the fornix, the fasciculus retroflexus, and the cingulate cortex remain unaffected. These structural changes implicate an increase of neuronal death during infantile stages with no progression in adulthood and an increase of brain lipid species suggesting that VPS13B promotes neuronal survival early in life, possibly through a mechanism involving lipids. It is noteworthy that both sexes were systematically used throughout the study and showed shared features with some phenotypes being less pronounced or absent in females both in mice and patients.Our findings provide new insights about the neurobiology of VPS13B and highlight previously unreported neuropathological features defining Cohen syndrome as a new entity of non-progressive infantile neurodegeneration while implicating neuroanatomical phenotypes and alterations in the brain lipidome composition as possible treatment avenues.
La protéine associée au tri vacuolaire 13B (VPS13B) est une protéine de grande taille et très conservée. Les mutations de la protéine VPS13B sont à l'origine du syndrome de Cohen, une maladie rare, à transmission autosomique récessive, caractérisée par une microcéphalie et une déficience intellectuelle accompagnées, notamment, d’un retard de développement, d’une hypotonie et d’une disposition joyeuse et amicale. Cependant, les mécanismes sous-jacents par lesquels la perturbation du gène VPS13B entraîne un dysfonctionnement cérébral restent encore inexpliqués.Pour mieux comprendre la neuropathogenèse du syndrome de Cohen, nous avons caractérisé systématiquement les changements cérébraux chez les souris mutantes Vps13bHOM et comparé les résultats murins à ceux de 235 patients déjà publiés et de 17 patients non publiés diagnostiqués avec un syndrome de Cohen lié à VPS13B.Nous avons montré que Vps13b est exprimé de manière différentielle dans toutes les régions du cerveau, avec une expression maximale dans le cervelet, la couche corticale VI et le gyrus denté, et qu'il joue un rôle dans la différenciation neuronale. La moitié des souris homozygotes mutantes pour Vps13b meurent au cours de la première semaine de vie, tandis que l'autre moitié a une durée de vie normale et présente les principaux phénotypes de la maladie humaine, notamment la microcéphalie, le retard de croissance, l'hypotonie, l'altération de la mémoire et l'amélioration de la sociabilité. Le neurocrâne des souris mutantes Vps13bHOM est plus petit de 7 % et présente des changements de forme, tandis que l'ensemble du tissu cérébral présente une réduction de taille plus importante de 28 %. Des analyses histo-morphologiques systématiques en 2D et 3D d'un grand nombre de structures à plusieurs moments ont révélé un scénario, en mosaïque, de changements structurels dans l'ensemble du cerveau à partir de la naissance. Le cervelet, le gyrus denté et le thalamus sont les régions cérébrales qui présentent la réduction de taille la plus importante, tandis que le cortex moteur est spécifiquement plus mince dans la couche VI, et que le fornix, le fascicule rétroflexe et le cortex cingulaire ne sont pas affectés. Ces changements structurels impliquent une augmentation de la mort neuronale pendant les stades infantiles, sans progression à l'âge adulte, et une augmentation des espèces lipidiques cérébrales, ce qui suggère que VPS13B favorise la survie neuronale tôt dans la vie, peut-être par un mécanisme impliquant les lipides. Il convient de noter que les deux sexes ont été systématiquement utilisés tout au long de l'étude et ont montré des caractéristiques communes, certains phénotypes étant moins prononcés ou absents chez les femelles, tant chez les souris que chez les patients.Nos résultats fournissent de nouvelles informations sur la neurobiologie de VPS13B et mettent en évidence des caractéristiques neuropathologiques inédites qui définissent le syndrome de Cohen comme une nouvelle entité de neurodégénérescence infantile non progressive, tout en impliquant des phénotypes neuroanatomiques et des altérations de la composition du lipidome cérébral comme des pistes de traitement possibles.
Origine : Version validée par le jury (STAR)