Synthesis of classical and light activated ligands for the glutamatergic transmission
Synthèse de ligands classiques et activés par la lumière pour la transmission glutamatergique
Résumé
Glutamate is the major excitatory neurotransmitter of the mammalian central nervous system (CNS) and is able to bind two different families of receptors: ionotropic (iGluRs) and metabotropic glutamate receptors. NMDA receptors are iGluRs involved in the rapid transmission of the signal. Their activation is physiologically due to the binding of the agonist glutamate and the co-agonists glycine or D-serine. mGluRs are class C G-protein coupled receptors (GPCRs) dimers responsible for slower neuromodulatory actions of glutamate. Depending on sequence homology, signal transduction and pharmacology, mGluRs are subdivided into three groups: group-I mGluRs (mGlu1,5), group-II (mGlu2,3) and group-III (mGlu4,6,7,8). Among the 8 subtypes of mGlu receptors, mGlu7 has been shown to be related to autism, drug abuse, anxiety, depression, pain and epilepsy. Photopharmacology is an emerging field related to the biological application of light on molecules allowing the modulation of the pharmacological activity. In this thesis, novel photoactivable ligands, also called caged compounds, of NMDA receptors as well as classical and photoswitchable tools of mGlu7 receptors have been designed and synthetized. The first part of this work is based on the synthesis of the two cages N-DCAC-D-serine and N-DCAC-glycine in order to be able to independently release the biological active co-agonists of NMDA receptors after irradiation and perform electrophysiological studies. The second part is related to the investigation of XAP044, a negative allosteric modulator (NAM) of mGluR7 disclosed by Novartis scientists. They found XAP044 was not binding in a classical manner but they could not carry out further investigations. Various derivatives and photoswitch analogs of XAP044 have been synthetized allowing to find a more potent analog and to elucidate its binding mode. In the final part, the approach of the azologization was investigated for the NAM VU6010608. The central amide linker of VU6010608 was replaced with a diazene bond to obtain the corresponding photoswitch azolog.
Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central des mammifères (SNC) et est capable de lier deux familles différentes de récepteurs : les récepteurs ionotropiques (iGluR) et métrabotropiques (mGluR) du glutamate. Les récepteurs NMDA sont des iGluR impliqués dans la transmission rapide du signal. Leur activation est due physiologiquement à la liaison de l'agoniste glutamate et du co-agoniste glycine ou D-serine. Les mGluR appartiennent à la classe C des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), ils fonctionnent en dimère et sont responsables d'actions neuromodulatrices plus lentes du glutamate. Selon l'homologie de la séquence, la transduction du signal et la pharmacologie, les mGluR sont subdivisés en trois groupes : les mGluR de groupe (mGlu1,5), le groupe-II (mGlu2,3) et le groupe-III (mGlu4,6,7,8). Parmi les 8 sous-types de récepteurs mGlu, mGlu7 a été montré comme étant lié à l'autisme, l'addiction, l'anxiété, la dépression, la douleur et l'épilepsie. La photopharmacologie est un domaine émergent lié à l'application biologique de la lumière sur les molécules permettant la modulation de l'activité pharmacologique. Dans cette thèse, de nouveaux ligands photoactivables, également appelés composés cagés, des récepteurs NMDA ainsi que des outils classiques et photoswitchchables des récepteurs mGlu7 ont été conçus et synthétisés. La première partie de ce travail est basée sur la synthèse des deux cages N-DCAC-D-sérine et N DCAC-glycine afin de pouvoir libérer indépendamment les co-agonistes biologiquement actifs des récepteurs NMDA après irradiation et effectuer des études d'électrophysiologie. La deuxième partie a concerné l'étude du XAP044, un modulateur allostérique négatif (NAM) de mGluR7 révélé par les scientifiques de Novartis. Ils ont constaté que le XAP044 ne se lie pas dans le domaine classique des NAM, mais n'ont pas pu apporter d'autres précisions. Différents analogues classiques et des photoswitch du XAP044 ont été synthétisés permettant de trouver un analogue plus puissant et d'élucider son mode de liaison. Dans la dernière partie, l'approche d'azologisation a été étudiée pour le NAM VU6010608. Le linker central amide du VU6010608 a été remplacé par un liaison diazène pour obtenir le photoswitch azolog correspondant.
Origine : Version validée par le jury (STAR)