Morphological, electrophysiological and topographic characterization of layer V subcortical projection neurons in a mouse model of neurodevelopmental disease - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2021

Morphological, electrophysiological and topographic characterization of layer V subcortical projection neurons in a mouse model of neurodevelopmental disease

Caractérisation morphologique, électrophysiologique et topographique des neurones de la couche V dans un modèle murin de maladie neurodéveloppementale

Chiara Tocco
  • Function : Author
  • PersonId : 1221492
  • IdRef : 255540981

Abstract

In mammals, the proper execution of fine voluntary movements relies on complex, but highly organized neuronal networks connecting various regions of the brain, such as the cerebral cortex, basal ganglia, pontine nuclei, cerebellum and thalamus. Understanding the genetic and molecular mechanisms underlying the neuronal organization of these circuits may improve our knowledge of how motor networks are normally established during development and affected in neurodevelopmental diseases. Among others, subcortically projecting Layer V Pyramidal Neurons (LVPNs) are central to this circuit.We have previously shown that the genetic loss of the transcription factor Nr2f1 in the developing neocortex, the evolutionary most recent region of the cerebral cortex, affects areal organization and molecular specification of LVPNs, leading to defective voluntary motor functions in both mouse models and human NR2F1 haploinsufficient patients. To further assess the contribution of Nr2f1 in the establishment of cortico-subcortical networks, we used two independent Nr2f1 conditional mutant mouse lines and investigated electrophysiological, morphological and connectivity features of LVPNs at different developmental stages.Our electrophysiological and morphological data reveal that postnatal mutant LVPNs are characterized by increased intrinsic excitability and reduced dendrite complexity, indicating that Nr2f1 plays a key role in LVPN functional maturation during cortical development. Moreover, genetic tracing of LVPN projections in mutant brains shows abnormal topographic mapping between the cortex and pontine nuclei, implying that LVPNs need to acquire their proper areal identity to establish normal subcortical projections. Overall, our data indicate that Nr2f1 is involved in the establishment of functional and structural properties of LVPNs, as well as in the topographic organization of cortico-pontine projections, first players of the cortico-ponto-cerebellar circuit involved in fine motor skills.
Chez les mammifères, la bonne exécution des mouvements volontaires fins repose sur des réseaux neuronaux complexes qui relient diverses régions du cerveau, tel que le cortex, les ganglions de la base, les noyaux pontins, le cervelet et le thalamus. La compréhension des mécanismes génétiques et moléculaires qui sous-tendent l'organisation neuronale de ces circuits améliorera notre connaissance de la façon dont les réseaux moteurs sont normalement établis au cours du développement et affectés dans les maladies neurodéveloppementales. Les neurones pyramidaux de la couche V à projection sous-corticale (LVPN) sont, entre autres, au cœur de ce circuit.Nous avons précédemment montré que la perte génétique du facteur de transcription Nr2f1 dans le cortex en développement affecte l'organisation des aires fonctionnels du néocortex, la région évolutivement plus récente du cortex cérébral, et la spécification moléculaire des neurones LVPN, entraînant des fonctions motrices volontaires défectueuses tant chez les modèles murins que chez les patients humains présentant une haploinsuffisance du gène NR2F1. Pour mieux évaluer la contribution de Nr2f1 dans l'établissement des réseaux sous-corticaux, nous avons utilisé deux lignées de souris mutantes pour Nr2f1 et avons étudié les caractéristiques électrophysiologiques, morphologiques et de connectivité des neurones LVPN à différents stades de développement.Nos données électrophysiologiques et morphologiques révèlent que les neurones mutants postnatals sont caractérisés par une excitabilité intrinsèque accrue et une complexité réduite des dendrites, ce qui indique que Nr2f1 joue un rôle clé dans la maturation fonctionnelle des LVPN pendant le développement cortical. En outre, le traçage génétique des projections dans les cerveaux mutants montre une cartographie topographique anormale entre le cortex et les noyaux pontins, ce qui implique que les neurones corticaux doivent normalement acquérir une propre identité positionnelle avant d’établir des projections sous-corticales appropriées. Dans l'ensemble, nos données indiquent que le gène Nr2f1 est impliqué dans l'établissement des propriétés fonctionnelles et structurelles des neurones LVPN, ainsi que dans l'organisation topographique des projections cortico-pontines, premiers acteurs du circuit cortico-ponto-cérébelleux impliqués dans la motricité fine.
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Dates and versions

tel-03964281 , version 1 (31-01-2023)

Identifiers

  • HAL Id : tel-03964281 , version 1

Cite

Chiara Tocco. Morphological, electrophysiological and topographic characterization of layer V subcortical projection neurons in a mouse model of neurodevelopmental disease. Molecular biology. Université Côte d'Azur, 2021. English. ⟨NNT : 2021COAZ6004⟩. ⟨tel-03964281⟩
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